Click to order
Ваш заказ
Total: 
Имя и Фамилия
Электронная почта
Телефон
Онкология
Статья
Роль иммуномодулирующей терапии и пробиотикотерапии в комплексной профилактике лучевых реакций
Авторы Е. И. Филатова, И. И. Смирнова, Е. Н. Былинская, (все – Городской клинический онкологический диспансер, СПб), А. Н. Суворов (ГУ НИИ экспериментальной медицины РАМН)

Время проведения 2006 год


Опубликовано Материалы сборника к 60-летию 1 Городского онкологического диспансера, Санкт-Петербург, 2006

введение
Практика II радиологического отделения с 2000 г. выявляет следующие тенденции:
– чаще встречаются запущенные опухоли у молодых больных,
– чаще на лучевую терапию направляются больные пожилого и старческого возраста с выраженными обменными нарушениями.

В первом случае врачи вынуждены планировать подведение максимально возможных очаговых доз, что повышает вероятность выраженных лучевых реакций. Во втором случае выраженные лучевые реакции часто встречаются при подведении обычных стандартных доз.

Лучевые реакции довольно разнообразны, хорошо описаны в литературе, что нельзя однозначно утверждать о методах их купирования. Врачи вынуждены в повседневной практике изучать все новые препараты для оптимизации лечения последствий лучевой терапии. Каждое подразделение, занимающееся лучевой терапией, имеет на вооружении свой излюбленный комплекс средств. На II-м радиологическом отделении за последние годы внедрены некоторые новые препараты. Речь идет о средствах, направленных на укрепление неспецифической защиты организма, предупреждение лейкопении и уменьшение местных реакций.

Препарат Ламинолакт представляет собой комплексный продукт-синбиотик, содержащий культуру живых бактерий Enterococcus faecium L-3.
Исследование синбиотика драже Ламинолакт, проведенное во II радиологическом отделении СПб ГКОД в 1999—2000 гг. в группе из 44 больных раком тела матки, получающих послеоперационную сочетанно-лучевую терапию, показало высокую эффективность препарата в коррекции лучевых энтеритов, а также выявило тенденцию к улучшению показателей лейкоцитов периферической крови при лучевой терапии.
Данные были опубликованы в журнале «Вопросы Онкологии» в 2000 г. Исследование заинтересовало врачей отделения и послужило толчком к более широкому применению Ламинолакта не только при опухолях половых органов, но и при раке другой локализации (прямой кишки, молочной железы), так как при них также весьма серьезны проблемы лучевых реакций.

Лейкопения, снижение иммунитета, выраженные диспептические расстройства выявляются у 60-80% пациентов, начинающих послеоперационные куры лучевой терапии в стационаре, поскольку в стационар попадают либо пожилые больные, либо больные с выраженной сопутствующей патологией, часто с медленно заживающими ранами.

Драже Ламинолакт с живыми энтерококками по результатам многочисленных клинических испытаний, предоставленным разработчиками, обладает мягким иммуномодулирующим эффектом, является высокофизиологичным и безопасным при длительном применении корректором дисбиоза. Благодаря этим важным свойствам, врачи отделения с успехом используют данный синбиотик регулярно на протяжении пяти лет.
Количество пациентов, пролеченных с использованием Ламинолакта в комплексной терапии и профилактике лучевых реакций превысило 800 человек.
Строгая научная оценка эффективности Ламинолакта не проводилась, но у врачей накопился значительный практический опыт, позволяющий считать драже прекрасным компонентом вспомогательной терапии опухолевых заболеваний. Драже хорошо переносится больными, удобно в применении, обладает хорошими вкусовыми качествами, что дает возможность применять его на протяжении всего длительного (1-1,5 месяца) курса лучевой терапии.

При комплексной вспомогательной терапии с включением Ламинолакта на второй неделе лечения у больных отмечается улучшение аппетита и переваривающей способности, обычно значительно сниженных у большинства после перенесенных операций. Если проводить облучение больших объемов тканей, не проводя коррекцию диспептических явлений, наблюдается их усугубление, что, в свою очередь, может провоцировать алиментарную лейкопению и затруднять лечение.

Те больные, которые получают облучение таза, отмечают практически отсутствие серьезных лучевых энтеритов даже при подведении существенных доз (50 г).
Таким образом, данные многолетнего применения современного синбиотика Ламинолакт в комплексной симптоматической терапии, направленной на уменьшение лучевых реакций не противоречат ранее проведенным исследованиям.
Представляется важной задача дальнейшего серьезного изучения роли бактериосодержащих препаратов в повышении эффективности лучевой терапии. Под лучевыми реакциями понимается комплекс изменений состояния больного после лучевой терапии. Неизбежность выраженных реакций при лучевом лечении рака матки обусловлена широким облучением клетчатки таза через большие поля, что часто ведет к значительному накоплению дозы ионизирующего излучения смежными органами [7]. После облучения возникают нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые проявляются в виде воспаления слизистой оболочки и дискинезии кишечника. Традиционно для купирования реакций со стороны кишечника назначают специальную диету, обволакивающие средства, ферменты, имодиум, траволечение, а иногда, – антибиотики [1-3, 6].

Если организм ослаблен или анамнез отягощен наличием хронического заболевания ЖКТ, возникает сильно выраженная диспепсия. Это может послужить причиной вынужденного перерыва в лучевом лечении, а также потребовать назначения строгой диеты и интенсивной инфузионной терапии. Характерной особенностью лучевых реакций у больных раком женских половых органов является нарушение системы иммунитета, проявляющееся в развитии лейко- и лимфопении [4, 5, 6, 9].

Неизбежным следствием облучения являются тяжелые нарушения микробиоценоза кишечника, повышается активность патогенной микрофлоры, что усугубляет клинику лучевых реакций [6, 8, 10, 11]. Это обуславливает необходимость проведения коррекции дисбактериоза при лучевом лечении.
До сих пор в клинике использованию пробиотиков с этой целью уделялось недостаточное внимание, поэтому нас интересовала проверка роли препаратов со свойствами пробиотиков в лечении лучевых энтероколитов.
Представляло интерес также изучение роли иммуномодулирующих добавок в облегчении последствий локального облучения.

Целью настоящей работы являлось изучение влияния нового комплексного продукта со свойствами пробиотика и иммуномодулятора – драже «Ламинолакт Медовый» на выраженность лучевых реакций кишечника у больных, получающих лучевое лечение по поводу рака женских половых органов. Параллельно исследовалось его влияние на некоторые показатели клеточного состава периферической крови.
Материал и методика
«Ламинолакт Медовый» относится к лечебно-профилактическим продуктам нового поколения и представляет собой сладкое драже, содержащее живые молочно-кислые бактерии, отобранные по антагонистической активности и витаминообразованию [10]. Помимо этого, «Ламинолакт Медовый» содержит аминокислоты из очищенного соевого белка; микроэлементы в составе морской капусты; фруктовый пектин, а также известные иммуномодуляторы: имбирь, кардамон, сок подорожника, эхинацею. Драже разрешено к применению Центром ГСЭН в Санкт-Петербурге. Гигиенический сертификат № 78. СП. 08. 9127 Т. 08500. С. 98 от 12.08.98.

Во II радиологическом отделении СПб ГОД под наблюдением находились 44 больных раком тела матки I-II стадии в возрасте от 40 до 70 лет, сравнимых по характеру перенесенных операций и по срокам начала послеоперационной сочетанно-лучевой терапии (СЛТ). В ходе данного исследования анализировались две группы больных.
Основная группа из 28 человек на фоне базового лечения получала «Ламинолакт Медовый» по 2 драже 3 раза в день (20 человек) и по 3 драже 3 раза в день (8 человек).
Контрольная группа из 16 человек на фоне базового лечения получала драже-плацебо, содержащее сахар без лечебных добавок, по 2 драже 3 раза в день. При исследовании был применен двойной слепой метод.

Больные после простой или расширенной экстирпации матки с придатками получали курс послеоперационной СЛТ по двум методикам. Процентное соотношение больных, лечившихся по каждой из методик было одинаковым в основной и контрольной группах. Обе группы были также сопоставимы по суммарным дозам, выраженным в единицах фактора ВДФ, т.е. по биологическому эффекту доз.

В единицах ВДФ дозы от СЛТ составляли 120-140 на купол культи влагалища, 100-120 на тазовую клетчатку, 80-90 на прямую кишку, что не превышало пределов толерантности тканей. Влияние «Ламинолакта Медового» на течение лучевой реакции кишечника прослежено методом еженедельного осмотра и анкетирования больных на всем протяжении СЛТ (4-6 недель). Регистрировалось наличие и степень выраженности болей в животе, тошноты, отрыжки, рвоты; частота и консистенция стула. Клиническим излечением при выписке считалось исчезновение жалоб на диспепсию и наличие однократного оформленного стула.
I МЕТОДИКА
Наружное облучение на аппарате «АГАТ-С» через открытые поля 16×14 см до суммарной дозы 30 г, затем с центральным блоком — до 40−46 г. на клетчатку малого таза. На культю влагалища от внутриполостного облучения на аппарате «АГАТ- ВУ» добавлялось 16 г за два сеанса до суммарной очаговой дозы 46 г.
II МЕТОДИКА
Наружное облучение аналогично, доза через открытые поля — 20 г., затем с блоком до суммарной дозы 40 — 44 г. на клетчатку таза. На культю влагалища от внутриполостного облучения ручными постановками препаратов Кобальт-60 добавлялась доза 26−29 г. за две укладки по 46 часов до суммарной дозы 46−48 г.
В единицах ВДФ дозы от СЛТ составляли 120-140 на купол культи влагалища, 100-120 на тазовую клетчатку, 80-90 на прямую кишку, что не превышало пределов толерантности тканей. Влияние «Ламинолакта Медового» на течение лучевой реакции кишечника прослежено методом еженедельного осмотра и анкетирования больных на всем протяжении СЛТ (4-6 недель). Регистрировалось наличие и степень выраженности болей в животе, тошноты, отрыжки, рвоты; частота и консистенция стула. Клиническим излечением при выписке считалось исчезновение жалоб на диспепсию и наличие однократного оформленного стула.
Результаты и обсуждение
Во всех случаях лечение начиналось через открытые поля и после подведения 12-16 г. у больных проявлялись жалобы со стороны ЖКТ, которые усиливались после подключения сеансов внутриполостного облучения. Отмечались тенезмы (от 3-4 до 10 раз в сутки), изменение консистенции стула до кашицеобразного и жидкого, его учащение. В некоторых случаях стул имел характер «ректального плевка». Иногда указанные явления сопровождались болями и вздутием живота. Подобные жалобы различной степени выраженности на II-III неделе возникли у 34 из 44 человек (77,3%).
Различия в частоте лучевых реакций со стороны кишечника в двух группах были статистически недостоверны (р > 0,05) , что свидетельствует о фактической однотипности и сопоставимости выборок, тем не менее, в основной группе клиника энтероколита имела место чаще.

Для оценки функции пищеварения у послеоперационных больных у 15 человек при поступлении на II отделение были выполнены копрограммы. У 9 больных (60%) копрограммы были нормальными; у 6 (40%) – с патологическими признаками. Ни одна из больных в этот период не жаловалась на нарушение стула. Эти данные позволяют считать первичную картину функции ЖКТ у изучаемого контингента больных удовлетворительной, несмотря на тяжелую операцию в анамнезе. Таким образом, возникновение энтерита на фоне СЛТ в 77,3% случаев следует считать лучевой реакцией, а не обострением имевшейся ранее патологии. Это не противоречит литературным данным [ 6 ] и подтверждает важность проблемы.

Результаты клинического обследования больных представлены в рисунке 1.
Рисунок 1. Клинический эффект применения Ламинолакта у больных с лучевым энтероколитом.
Основная группа обозначена светлым столбиком. Контрольная группа, получавшая плацебо обозначена темным столбиком.
Процент клинического выздоровления оказался достоверно (p < 0,05) выше у больных, получавших «Ламинолакт Медовый» (73,9 +\- 9,2%), чем у получавших плацебо (36,4 +\- 14,5%).

Лечение энтероколитов ни в одном случае не повлекло за собой перерыва СЛТ. Назначалась щадящая диета, имодиум при жидком стуле, отвары трав. Основная группа больных, получавших «Ламинолакт Медовый» во время СЛТ, разделялась на две подгруппы: группа, получавшая по 6 драже в день и по 9 драже в день. В подгруппе, получавшей большую дозировку драже (8 человек), клинические симптомы тяжелого энтероколита (учащение стула до 4 и более раз в день, тошнота, диарея) не развились. В подгруппе, получавшей меньшую дозировку (20 человек), данные симптомы развивались в 60 % случаев. После завершения СЛТ в первой подгруппе была достигнута 100% нормализация функции кишечника в отличие от второй подгруппы.

По программе исследования влияния «Ламинолакта Медового» были выполнены копрограммы. Они были оценены в динамике у 34 человек. Первый анализ выполняли через одну-две недели от начала СЛТ, когда энтерит, в случае его развития, проявлялся достаточно ярко. Копрограмму повторяли через 10-20 дней в конце курса СЛТ (рисунок 2).
Рисунок 2. Динамика изменения копрограмм после курса приема драже «Ламинолакт».
Основная группа обозначена светлым столбиком. Контрольная группа, получавшая плацебо обозначена темным столбиком.
Из рисунка 2 видно, что в основной группе получено некоторое улучшение копрограмм по сравнению с контрольной. Прослеживается тенденция к более частой нормализации копрограмм на фоне приема драже «Ламинолакт Медовый».

Одной из задач было изучить способность «Ламинолакта Медового» нормализовать количество лейкоцитов и лимфоцитов периферической крови у исследуемых больных.

В процессе СЛТ достоверно (p< 0,01) уменьшается количество лейкоцитов крови. Процентное количество лимфоцитов также достоверно (p< 0,001) уменьшается к концу курса СЛТ. Эти факты описаны ранее разными авторами [ 4, 5, 6 ]. Сравнение лабораторных показателей в двух группах выявляет тенденцию к повышению количества лейкоцитов к концу облучения в основной группе, чего не отмечается в контрольной группе. В отношении лимфоцитов такого различия не выявлено. Восстановление лимфоцитов гораздо более длительный процесс, не укладывающийся в сроки данного исследования.

При оценке полученных данных необходимо учитывать, что группы были в целом сравнимы по основным критериям, единственным отличием являлось то, что до начала приема «Ламинолакта Медового» энтериты в основной группе возникли чаще (82,1 +\- 7,2%) по сравнению с контрольной (66,8 +\- 11,6%).
Тем убедительней полученные данные о положительном эффекте лечебно-профилактического драже.
Клиническое выздоровление от энтерита на фоне приема этого эубиотика достигнуто в 73,9 +\-9,2% случаев, тогда как в контрольной группе показатель составил лишь 36,4 +\-14,5% что объективно подтверждалось положительными изменениями в анализах кала. Исследование лейкоцитов крови в процессе лучевого лечения выявляет отчетливую тенденцию к повышению их количества в основной группе, что подтверждает мягкий иммуномодулирующий эффект «Ламинолакта Медового».

Отдельным предметом исследования было выяснение оптимальных доз драже «Ламинолакт Медовый». Было установлено, что наилучшие результаты (100% клиническое излечение, стертая клиническая картина лучевых реакций) получены в группе больных (8 человек), принимавших по 9 драже в день. Менее выраженный эффект наблюдался у больных, принимавших меньшие дозы продукта.
Выводы
Таким образом, проведенное исследование убедительно продемонстрировало, что в результате проведения лучевой терапии онкологических больных страдает функция кишечника и нарушается микробный биоценоз. Это существенно ухудшает качество жизни больных, их иммунный статус и, в конечном итоге, понижает эффективность проведенной терапии. Поэтому очевидно, что коррекция микробиоценоза является важным компонентом противоопухолевого лечения.

Полученные результаты показали, что в основной группе больных, получавшей драже «Ламинолакт Медовый» на фоне базовой СЛТ, по сравнению с контрольной группой значительно чаще наблюдалось полное исчезновение клинических проявлений лучевой реакции кишечника к концу специального лечения. В основной группе отмечено увеличение количества лейкоцитов крови под влиянием «Ламинолакта Медового». Полученные результаты позволяют рекомендовать драже «Ламинолакт Медовый» для профилактики и лечения энтероколитов и лейкопений, вызванных облучением области живота и таза.